Immunosupresanty

wprowadzenie

Układ odpornościowy jest barierą chroniącą organizm przed wnikaniem patogenów. Składa się z części komórkowej oraz tzw. Części humoralnej. Składnikami komórkowymi są na przykład makrofagi („komórki wymiatające”), komórki naturalnych zabójców i limfocyty.
Część humoralna, czyli ta, która nie składa się z komórek, zawiera między innymi przeciwciała oraz różne substancje nośnikowe zwane interleukinami.

W normalnych warunkach, czyli w zdrowym organizmie, układ odpornościowy jest w stanie rozróżnić własne i obce struktury organizmu. Struktury uznane za obce są następnie eliminowane przez układ odpornościowy. Jednak czasami nasz układ odpornościowy jest uszkodzony. W takiej sytuacji fałszywie rozpoznaje własną tkankę organizmu jako obcą, wywołuje reakcję immunologiczną i organizm zaczyna sam siebie atakować. Mówi się o tzw Choroby autoimmunologiczne. Przykładami takich chorób są reumatyzm, stwardnienie rozsiane lub choroba Crohna.

W takich przypadkach stosuje się leki, aby kontrolować układ odpornościowy i go osłabiać Immunosupresanty. Tłumią reakcje immunologiczne, a tym samym zapobiegają rozwojowi skuteczności układu odpornościowego. Ponadto leki immunosupresyjne są również stosowane w celu zapobiegania i leczenia odrzucenia nowego narządu po przeszczepieniu narządu.

Kiedy stosuje się leki immunosupresyjne?

Immunosupresanty Jak wspomniano powyżej, są one stosowane głównie w dwóch głównych obszarach medycyny. Z jednej strony te leki są do tego używane Reakcje odrzucenia przeszczepu narządu zapobiegać, pozwolić sobie być Choroby autoimmunologiczne Dobrze leczyć lekami immunosupresyjnymi.

Przeszczep narządów nigdy nie byłby możliwy bez opracowania leków immunosupresyjnych. Narządy można przeszczepić tylko wtedy, gdy cechy tkanki dawcy i biorcy są jak najbardziej zbliżone. Pomimo możliwie najbardziej podobnych cech tkanki organizm zawsze klasyfikuje przeszczepiony narząd jako obcy i zaczyna go atakować reakcjami zapalnymi. Immunosupresanty kontrolują układ odpornościowy i tutaj zapobiec więc że Przeszczep odrzucony staje się.

W chorobach autoimmunologicznych układ odpornościowy nie kieruje mechanizmów obronnych przeciwko obcej tkance, ale przeciwko własnym składnikom. Tutaj również ważne jest osłabienie układu odpornościowego, aby nie doszło do poważnego zniszczenia tkanek. Choroby autoimmunologiczne obejmują Wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, Myasthenia gravis i Narkolepsja (Choroba senna).

Które leki są lekami immunosupresyjnymi?

Wiele różnych substancji można podsumować pod pojęciem immunosupresantów. Działają poprzez różne mechanizmy na różnych elementach układu odpornościowego i dlatego są podzielone na różne grupy.
Prawdopodobnie najczęściej używaną grupą są Glukokortykoidy.

Również być Inhibitory kalcyneuryny i inhibitory mTOR stosowany jako leki immunosupresyjne. Substancje te rozwijają swoje działanie poprzez hamowanie komórkowych szlaków sygnałowych.
Istnieją również cytostatyki Metotreksat jako główny przedstawiciel. Ponadto liczą się przeciwciało monoklonalne lub też nazywane biologicznymi, które są wytwarzane w laboratorium, należą do dużej grupy leków immunosupresyjnych.

Wymienione już immunosupresanty są wymienione poniżej wraz z powiązanymi składnikami aktywnymi:

• Inhibitory kalcyneuryny: Inhibitory kalcyneuryny obejmują cyklosporynę A i takrolimus. Kalcyneuryna jest enzymem w limfocytach T, który kontroluje odpowiedź immunologiczną komórek pomocniczych T. Cyklosporyna jest otrzymywana z grzyba wężowego, takrolimusu z bakterii o nazwie Streptomyces. Takrolimus działa silniej niż cyklosporyna.
  Przeczytaj więcej na ten temat tutaj Takrolimus i Cyklospopryna A.
• Cytostatyki: leki te są faktycznie stosowane w leczeniu raka, ponieważ hamują podział komórek. Jeśli są stosowane jako leki immunosupresyjne, dawki są znacznie niższe niż w terapii przeciwnowotworowej. Możliwe substancje to cyklofosfamid, azatiopryna i metotreksat.
• Glukokortykoidy: te w rzeczywistości endogenne hormony są stosowane w leczeniu wielu chorób, takich jak choroby reumatyczne. Oprócz naturalnych glukokortykoidów istnieje również wiele preparatów wytwarzanych syntetycznie, które mają takie same efekty. Mają działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne.
• Mycophenolat-Mofetil: ten lek hamuje namnażanie się specjalnych komórek odpornościowych zwanych limfocytami.
• Sirolimus: ten lek immunosupresyjny hamuje również proliferację limfocytów, ale działa w innym miejscu niż mykofenolan mofetylu.
• Środki biologiczne: istnieją specyficzne przeciwciała dla wielu punktów ataku w układzie odpornościowym, które można specjalnie wyłączyć za pomocą ich użycia. Ze względu na ich biotechnologiczną produkcję są zwykle bardzo drogie, ale ich specyficzne działanie może znacznie poprawić powodzenie leczenia, gdy inne immunosupresanty są nieskuteczne.

Metotreksat

Metotreksat (MTX) jest jednym z antymetabolitów, a dokładniej jednym z analogów kwasu foliowego. Substancja gromadzi się w komórkach i w ten sposób je zaburza Reduktaza dihydrofolianowa. Ten enzym wytwarza, gdy działa Kwas tetrahydrofoliowy, niezwykle ważny element budulcowy do produkcji cząsteczek purynowych, które z kolei są niezbędne do produkcji DNA.
Chociaż metotreksat jest stosowany w małych dawkach w leczeniu chorób autoimmunologicznych, jest stosowany w dużych dawkach w leczeniu nowotworów i zwykle jest dość skuteczny. Wadą stosowania tego składnika są skutki uboczne. Ponieważ metotreksat jest wydalany przez nerki, w najgorszym przypadku może dojść do niewydolności nerek.

Substancja ma również wyjątkowo toksyczny (trujący) wpływ na szpik kostny. Śródmiąższowe zapalenie płuc jest częstym działaniem niepożądanym wywoływanym przez metotreksat. Śródmiąższowe zapalenie płuc oznacza zapalenie tkanki łącznej płuc.

Przeczytaj więcej na ten temat w sekcji zapalenie płuc

Najgorszym możliwym następstwem takiego śródmiąższowego zapalenia płuc jest zwłóknienie płuc, czyli postępująca konwersja funkcjonującej tkanki płucnej w nieczynną tkankę łączną w wyniku przewlekłych procesów zapalnych.

Więcej informacji można znaleźć tutaj: Zwłóknienie płuc

Jak działają immunosupresanty?

Każda grupa leków wśród immunosupresantów rozwija swoją własną skuteczność innym sposobem.
Plik Glukokortykoidy rozwijają swoje działanie poprzez wiązanie poprzez receptor (NF-kB) znajdujący się w komórce, co zapobiega odczytowi DNA. W rezultacie, białka prozapalne i Substancje przekaźnikowe reakcji zapalnej lub odpowiedź immunologiczna Nie więcej wykształcony może być. Glukokortykoidy mają działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne, dzięki czemu można je stosować na wiele sposobów w terapii. Są to na przykład często używane składniki aktywne Prednison, Prednizolon lub Deksametazon.

Plik Kalcyneuryna- i inhibitory mTOR wpływają na różne ścieżki sygnałowe w komórce. Inhibitory kalcyneuryny (inhibitor = inhibitor) hamować, Jak nazwa wskazuje, Kalcyneuryna. Jest to enzym, który normalnie rozszczepiłby inne białko, aby mogło dostać się do jądra komórkowego i tam kierować transkrypcją (transkrypcją DNA na RNA). Ostatecznie wynikiem transkrypcji byłyby pewne substancje przekaźnikowe, które wywołują reakcje zapalne.
Inhibitory kalcyneuryny zapobiegają wytwarzaniu substancji prozapalnych. Jest to najbardziej znana substancja spośród inhibitorów kalcyneuryny Cyklosporynaktóry jest stosowany głównie w przeszczepach.

Sirolimus i Everolimus jako przedstawiciele inhibitorów mTOR są również stosowane głównie do zapobiegania reakcjom odrzucenia. Ich mechanizm działania ukierunkowany jest na enzym mTOR, który odpowiada za regulację normalnego cyklu komórkowego. Jeśli enzym ten zostanie zahamowany, regularny cykl komórkowy, a tym samym podział komórki, nie mogą już przebiegać, powstaje mniej komórek zapalnych i hamowana jest aktywność układu odpornościowego.

Inną ważną klasą leków immunosupresyjnych są te Cytostatyki. Takie substancje działają na cykl komórkowy, przerwij to i zatrzymać po to aby Mnożenie szybko dzielących się komórek poprzez zakłócanie informacji genetycznej komórki. Dlatego też w dużych dawkach stosuje się cytostatyki Terapia nowotworów używany.
W niższych dawkach działają na podział komórek odpornościowych B i T, dzięki czemu można osiągnąć immunosupresję.
Substancje zaliczane do cytostatyków immunosupresyjnych można podzielić na dwie podklasy. Z jednej strony istnieją tzw substancje alkilującez drugiej strony grają Antymetabolity rola.
Substancje alkilujące obejmują np. Substancje takie jak cyklofosfamid, ale także związki platyny, takie jak cisplatyna. Z drugiej strony metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego i hamuje pewien enzym, reduktazę dihydrofolianu. Enzym ten aktywuje kwas foliowy, który jest potrzebny do produkcji cegiełek DNA. Dlatego podawanie metrotreksatu na ogół hamuje tworzenie DNA.

Chociaż to Mykofenolan mofetylu Pewien enzym (dehydrogenaza monofosforanu inozyny) hamuje, przez co hamowana jest produkcja DNA i składników DNA, szczególnie w limfocytach, a ich rozmnażanie jest hamowane Biologiczne składa się z wielu aktywnych składników, z których każdy ma inny punkt ataku. Atakują pewne cechy powierzchniowe komórek lub substancje przekaźnikowe reakcji immunologicznej i w ten sposób prowadzą do zahamowania. Mogą być stosowane w wielu różnych chorobach autoimmunologicznych i nowotworowych, ponieważ ich spektrum działania jest tak duże.

Ogólnie można powiedzieć, że lek immunosupresyjny może atakować w wielu miejscach, ale ostatecznie zawsze dochodzi do jednego Hamowanie podziału komórek lub jeden zmniejszona produkcja prozapalnych substancji przekaźnikowych.

Skutki uboczne

Leki immunosupresyjne wpływają na rozległe procesy zachodzące w organizmie i dlatego są niestety obarczone wieloma skutkami ubocznymi. Bez funkcjonującego układu odpornościowego organizm jest bezbronny na łaskę chorób, dlatego wszystkie leki immunosupresyjne w zasadzie zwiększają podatność na infekcje, a niektóre nawet zwiększają ryzyko niektórych chorób nowotworowych (np. Nieczerniakowego raka skóry po zastosowaniu azatiopryny). Podczas przyjmowania leków immunosupresyjnych ważne jest, aby obserwować, czy występują działania niepożądane i przeprowadzać regularne badania krwi, aby można było je rozpoznać i leczyć na wczesnym etapie.

Prawdopodobnie najważniejszy efekt uboczny terapii immunosupresyjnej jest ogromny zwiększona podatność na infekcje. Na przykład infekcje wirusowe są szczególnie niebezpieczne w przypadku immunosupresji. Infekcja wirusem opryszczki, która jest nieszkodliwa dla zdrowych ludzi, może poważnie osłabić pacjenta poddawanego leczeniu immunosupresyjnemu, aw najgorszym przypadku nawet go zabić.

W zależności od używanego Odróżnij leki immunosupresyjne dodatkowe występujące skutki uboczne częściowo:

• Glikokortykoidy powodują liczne, czasami bardzo silne, niepożądane skutki. Obejmuje to redystrybucję tkanki tłuszczowej, dochodzi do „szyi byka”, „twarzy w pełni księżyca” i „otyłości tułowia”. Dodatkowo następuje przyspieszenie rozpadu tkanki mięśniowej i kostnej, pacjenci zwykle zauważają to po osłabieniu nóg (osteoporoza, Zanik mięśni). Podczas terapii glukokortykoidami przewód pokarmowy jest również silnie obciążony, co może spowodować wystąpienie wrzodów przewodu pokarmowego lub pogorszenie istniejących wrzodów. Ponadto gojenie się ran jest poważnie zaburzone, a ciśnienie wewnątrzgałkowe wzrasta (Atak jaskry), jak również wszelkiego rodzaju objawy skórne.Ponadto może wystąpić zwiększone zatrzymywanie wody, zakrzepica i cukrzyca. Glukokortykoidy mogą również wpływać na nastrój, dzięki czemu mogą sprzyjać nastrojowi depresyjnemu.
  
  • Przeczytaj więcej na ten temat Efekt uboczny prednizolonu
    
• Cyklosporyna A jako przedstawiciel inhibitorów kalcyneuryny hamuje enzym odpowiedzialny za rozkład leków, dlatego niektóre antybiotyki i środki przeciwgrzybicze mogą spowalniać rozkład cyklosporyny za pośrednictwem tego enzymu, a tym samym nasilać niepożądane skutki uboczne. Cyklosporyna może uszkadzać wątrobę, serce i nerki, sprzyjać rozwojowi cukrzycy i prowadzić do podwyższenia ciśnienia krwi i zatrzymywania wody. Typowy jest również męski wzór włosów u kobiet (Hirsutyzm), zwiększony rozrost dziąseł (Rozrost dziąseł) i drżenie (drżenie). Takrolimus ma bardzo podobne skutki uboczne, ale przerost dziąseł i hirsutyzm występują rzadziej. Ale wypadanie włosów jest jednym ze skutków ubocznych takrolimusu.
• Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus i ewerolimus, powodują mniejsze uszkodzenia wątroby i nerek niż inhibitory kalcyneuryny, ale dramatycznie zwiększają poziom lipidów we krwi.
• Leki cytostatyczne mają wyjątkowo nieprzyjemny efekt uboczny w postaci silnych nudności, którym często towarzyszą silne wymioty. Tłumią normalne tworzenie się krwi w szpiku kostnym, co prowadzi do anemii (konsekwencja: osłabienie), braku białych krwinek (konsekwencja: podatność na infekcje) i braku płytek krwi (następstwo: skłonność do krwawień).
  
  • Związki platyny, inna grupa cytostatyków, często powodują zaburzenia czucia lub objawy porażenia, podczas gdy antymetabolity mogą uszkadzać wątrobę i trzustkę.
  • Klasycznym efektem ubocznym cyklofosfamidu jest krwotoczne zapalenie pęcherza (krwawe zapalenie pęcherza). Jest to spowodowane toksycznym produktem metabolizmu cyklofosfamidu, który jest wydalany z moczem i można go zapobiegawczo leczyć lekiem Mesna.

    • Immunosupresanty i alkohol - czy są kompatybilne?

      

      Spożywanie alkoholu i jednoczesne stosowanie leków są zgodne rzadko dobre. Podczas terapii Immunosupresanty to przyjemność alkoholu również nie godne polecenia.
      Alkohol wpływa na rozkład leków poprzez oddziaływanie na wątrobę. Pod wpływem alkoholu działanie leków często ulega nasileniu lub osłabieniu. Na przykład działanie kortyzonu lub innych glukokortykoidów jest osłabione. Następnie narkotyki się rozwijają Nie bardziej twoje pełna skuteczność.

      Immunosupresantów, które są stosowane po przeszczepach narządów, nie należy przyjmować w tym samym czasie, co alkohol, ponieważ leki mogą nasilać działanie alkoholu. Alkoholowe skutki uboczne takie jak zawroty głowy, senność lub nudności i wymioty często występują po nawet niewielkich ilościach napojów alkoholowych, a także trudno jest ocenić siłę skutków.

      Co należy wziąć pod uwagę przy odstawianiu leków immunosupresyjnych?

      Leki immunosupresyjne są często przyjmowane przez bardzo długi czas.
      Biorcy przeszczepów narządów Pacjenci potrzebują leków immunosupresyjnych trwający całe życie niech nie stanie się jednym po latach Reakcja odrzucenia pochodzi.
      Ze względu na silne skutki uboczne leków immunosupresyjnych, wielu pacjentów jest mniej skłonnych do ich przyjmowania.
      Przez niezależne wycofanie Jednak w najgorszym przypadku zagrażają leki immunosupresyjne Utrata przeszczepu. Pacjenci, którzy rozważają odstawienie leków, powinni zdecydowanie Skonsultuj się z lekarzem, ponieważ może dostosować terapię tak, aby wystąpiło mniej skutków ubocznych.

      Terapia z Glukokortykoidy jest również wyzwaniem dla wielu pacjentów ze względu na ogromne skutki uboczne.
      Kiedy Glukokortykoidy mający pozwolenie na nie ma mowy całą dawkę od razu zostać odrzucone; zostać przerwane; zostać odjęte; zostać zwolnionym. Lek musi "Wymknęła się" stają się. W tym przypadku „zmniejszanie się” oznacza powolne Zmniejszenie dawki dopóki nie przestaniesz go brać.
      Nagłe zaprzestanie leczenia glikokortykoidami może spowodować nawrót leczonej choroby (Recydywa) lub niewydolność nadnerczy. Kora nadnerczy produkuje glukokortykoidy w zdrowym ciele. Jeśli przyjmujesz również glukokortykoidy jako lek, organizm odczuwa zwiększony poziom, a kora nadnerczy zmniejsza produkcję glukokortykoidów. Po nagłym odstawieniu kora nadnerczy nie może już „zwiększać” produkcji, może ją kopnąć Objawy w jaki sposób niskie ciśnienie krwi, niskie tętno i Słabe mięśnie na.

      Leki immunosupresyjne stosowane w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

      Plik Wrzodziejące zapalenie okrężnicy to jeden początek od odbytnicy, przewlekłe zapalenie błony śluzowej jelit. Przyczyny tej choroby nie są jeszcze w pełni znane; podejrzewa się wpływy genetyczne, autoimmunologiczne i środowiskowe oraz żywieniowe. Pacjenci bardzo cierpią z powodu objawów, takich jak krwawa biegunka i skurcze brzucha.
      Ostre wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest leczone w zależności od stadium. W pierwszym, zwykle nieco bardziej nieszkodliwym, etapach uwzględniane są próby terapii Glukokortykoidy zrobiony. Zwraca się uwagę na najniższą możliwą dawkę, aby zmniejszyć skutki uboczne.
      W późniejszych etapach dawka glukokortykoidów jest najpierw zwiększana, inne mogą nadejść Immunosupresanty jak dodana cyklosporyna. W przypadku wystąpienia szczególnie ciężkich przebiegów lub powikłań, takich jak perforacja („pęknięcie”) jelita lub krwawienie, należy leczyć operacyjnie. Terapia lekami kładzie nacisk na jak najdłuższe ustąpienie objawów bez nawracających ataków choroby.

      Immunosupresanty stosowane w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna

      choroba Crohna to przewlekła choroba zapalna, która może mieć wpływ na cały przewód pokarmowy. W leczeniu ostrego napadu stosuje się następujące leki immunosupresyjne: Budezonid, Mesalazyna i ewentualnie Prednizolon.
      Budezonid jest glukokortykoidem, który jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W związku z tym ma głównie działanie regionalne w przewodzie pokarmowym i kilka ogólnoustrojowych skutków ubocznych.
      Mesalazyna należy do grupy aminosalicylanów i może być stosowana alternatywnie. Działa przeciwzapalnie i immunosupresyjnie w jelitach.

      W przypadku ciężkich nawrotów stosuje się prednizolon, silny glukokortykoid, który w przeciwieństwie do budezonidu jest skuteczny ogólnoustrojowo i dlatego powoduje więcej skutków ubocznych.

      Jeśli pchnięcie również na to nie reaguje, są tu substancje biologiczne Infliksymab (Przeciwciała TNF-alfa) służą do zahamowania stanu zapalnego. W celu kontrolowania aktywności choroby między atakami, w ramach terapii długoterminowej stosuje się leki immunosupresyjne Azatiopryna jako pierwszy wybór lub Metotreksat używany jako drugi wybór. Możliwa jest również terapia infliksymabem.

      Immunosupresanty stosowane w leczeniu reumatyzmu

      A dokładniej reumatyzm Reumatoidalne zapalenie stawów, można również leczyć lekami immunosupresyjnymi.
      Reumatoidalne zapalenie stawów jest spowodowane reakcją immunologiczną, w której organizm atakuje stawy poprzez tworzenie przeciwciał i aktywację makrofagów (fagocytów układu odpornościowego), powodując stan zapalny, zwykle kilku stawów. W przypadku chorób reumatycznych rozróżnia się także terapię ciągłą i nawrotową. W leczeniu nawrotów stosuje się środki przeciwbólowe, a jako leki immunosupresyjne stosuje się glikokortykoidy. Glukokortykoidy opóźniają niszczenie dotkniętych stawów.

      Leczenie długoterminowe należy rozpocząć jak najwcześniej. Jest to ważny element i środek pierwszego wyboru Metotreksatktóre należy przyjmować raz w tygodniu. Często jest przepisywany w połączeniu z przeciwzapalnymi glikokortykoidami prednizonem lub prednizolonem. W trakcie terapii często podejmuje się próby nieznacznego zmniejszenia dawki glukokortykoidów, aby skutki uboczne tych leków były mniej dotkliwe. W ostatnich latach w terapii reumatyzmu znalazły również zastosowanie przeciwciała produkowane w laboratorium.
      Nie wolno stosować jednocześnie metotreksatu ze środkami przeciwbólowymi od Rodzaj NLPZ (Ibuprofen, Diklofenak, Paracetamol itp.), Ponieważ w przeciwnym razie nasilą się działania niepożądane. Kwas foliowy przyjmuje się 24-48 godzin po zażyciu MTX, aby zmniejszyć skutki uboczne.

      Agent drugiego wyboru Leflunomidjeśli MTX nie działa (wystarczająco). Sulfasalazyna może być stosowana w czasie ciąży w połączeniu z kwasem foliowym. W ciężkich przypadkach można zastosować różne leki biologiczne (przeciwciała anty-TNF-alfa lub antagoniści receptora interleukiny-1).

      Immunosupresanty stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego

      stwardnienie rozsiane jest zapalną, autoimmunologiczną chorobą nerwów, w przebiegu której warstwa ochronna wokół włókien nerwowych (Warstwa mieliny) są zniszczone. SM postępuje sporadycznie, co oznacza, że ​​okresy prawie całkowitego ustąpienia bólu przeplatają się z silnymi atakami choroby.
      Stosuje się wysokie dawki, zwłaszcza podczas zaostrzeń Metyloprednizolon i Prednizolon lub, jeśli to konieczne, przeprowadza się plazmaferezę (wypłukanie autoprzeciwciał). Bardzo wysokie dawki (do 1000 miligramów) są często podawane dożylnie na początku ostrego ataku, po czym można zmienić lek na tabletki o niższych dawkach.

      Policz do podstawowej terapii Octan glatirameru i Interferon beta, także w rzutowo-remisyjnej postaci SM Fumaran dimetylu, w rzutowo-postępującym SM Mitoksantron. Mitoksantron jest bardzo silnym środkiem immunosupresyjnym, który prowadzi do zniszczenia komórek odpornościowych B. Nawracająco-ustępująca postać SM również może się nasilać Alemtuzumab (Przeciwciała przeciwko CD52, białku powierzchniowemu na komórkach odpornościowych), Fingolimod (zmniejsza migrację komórek odpornościowych do ośrodkowego układu nerwowego) lub Natalizumab (Przeciwciała, zmniejszają migrację komórek odpornościowych do ośrodkowego układu nerwowego).
      Wiele leków immunosupresyjnych stosowanych w SM jest bardzo silnych i może powodować poważne skutki uboczne. To się boi Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatiaktóre mogą wystąpić podczas leczenia fumaranem dimetylu lub natalizumabem. Skutki uboczne to na przykład zmęczenie, bóle głowy, depresja i reakcje nadwrażliwości na substancje czynne.