Kinaza tyrozynowa

Co to jest kinaza tyrozynowa?

Kinaza tyrozynowa to specyficzna grupa enzymów, które są funkcjonalnie przypisane kinazom białkowym z biochemicznego punktu widzenia. Kinazy białkowe przenoszą odwracalnie (możliwość reakcji odwrotnej) grupy fosforanowe na grupę OH (grupę hydroksylową) aminokwasu tyrozyny. Grupa fosforanowa jest przenoszona do grupy hydroksylowej tyrozyny innego białka.

Dzięki opisanej odwracalnej fosforylacji kinazy tyrozynowe mogą mieć decydujący wpływ na aktywność białek, a zatem odgrywają ważną rolę w szlakach przekazywania sygnałów. Szczególnie terapeutycznie, np. W onkologii, funkcja kinaz tyrozynowych jest wykorzystywana jako cel leków.

Zadanie i funkcja

Kinazy tyrozynowe należy najpierw podzielić na związane z błoną i niezwiązane z błoną kinazy tyrozynowe, aby zrozumieć, jak działają.
Kinazy tyrozynowe związane z błoną mogą mieć własną aktywność kinazy białkowej, przy czym funkcja kinazy jest aktywowana jako część kompleksu receptora na błonie komórkowej.W przeciwnym razie kinazy tyrozynowe związane z błoną mogą być funkcjonalnie połączone z kompleksem receptora, ale nie mogą być w nim bezpośrednio zlokalizowane. Kinaza tyrozynowa i receptor tworzą wiązanie, przez które pewien sygnał jest przekazywany do kinazy za pośrednictwem receptora.

W przypadku kinazy tyrozynowej niezwiązanej z błoną jest to albo w cytoplazmie, albo w jądrze komórki. Można nazwać różne przykłady kinaz tyrozynowych w zależności od projektu strukturalnego z powiązaną funkcją. Przykładami kinaz tyrozynowych związanych z błoną są receptor insuliny, receptor EGF, receptor NGF lub receptor PDGF. To pokazuje, że kaskady sygnałów za pomocą kinaz tyrozynowych są niezbędnymi procesami w ludzkim ciele.
Uwalnianie insuliny z trzustki podczas posiłków jest regulowane przez receptor insulinowy. Receptor EGF ma specyficzne miejsca wiązania dla kilku ligandów, wśród których warto wymienić EGF lub TNF-alfa. Jako ligand białkowy EGF (naskórkowy czynnik wzrostu) odgrywa wyjątkową rolę jako czynnik wzrostu (proliferacja i różnicowanie komórek). Z drugiej strony, TNF-alfa jest jednym z najsilniejszych markerów stanu zapalnego w organizmie człowieka i odgrywa ważną rolę diagnostyczną w diagnostyce zapalenia.
Z kolei PDGF jest czynnikiem wzrostu uwalnianym przez trombocyty (płytki krwi), który wywołuje zamykanie się ran i, zgodnie z aktualnymi badaniami, również przyczynia się do rozwoju nadciśnienia płucnego.
Przykładami kinaz tyrozynowych niezwiązanych z błoną są kinazy ABL1 i Janus.

Zasadniczo kaskada sygnałów z pewnymi informacjami przebiega zawsze w ten sam stereotypowy sposób w przypadku kinazy tyrozynowej. Po pierwsze, odpowiedni ligand musi związać się z receptorem, który zwykle znajduje się na powierzchni komórek. To połączenie jest zwykle ustanawiane przez przystającą strukturę białkową liganda i receptora (zasada blokady i klucza) lub przez wiązanie z określonymi grupami chemicznymi receptora (grupy fosforanowe, siarczanowe itp.). Połączenie zmienia strukturę białek receptora. W szczególności w przypadku kinaz tyrozynowych, receptor tworzy homodimery (dwie identyczne podjednostki białka) lub heterodimery (dwie różne podjednostki białka). Ta tak zwana dimeryzacja może prowadzić do aktywacji kinaz tyrozynowych, które, jak już wspomniano powyżej, znajdują się bezpośrednio w receptorze lub po stronie cytoplazmatycznej (skierowanej do wnętrza komórki) receptora.

Aktywacja wiąże grupy hydroksylowe reszt tyrozynowych receptora z grupami fosforanowymi (fosforylacja). Ta fosforylacja tworzy miejsca rozpoznawania dla białek zlokalizowanych wewnątrzkomórkowo, które mogą następnie wiązać się z nimi. Robią to poprzez określone sekwencje (domeny SH2). Po związaniu się z grupami fosforanowymi w jądrze komórkowym uruchamiane są wysoce złożone kaskady sygnałowe, co z kolei prowadzi do fosforylacji.

Należy zauważyć, że na aktywność białek można wpływać w obu kierunkach poprzez fosforylację kinaz tyrozynowych. Z jednej strony można je aktywować, ale z drugiej strony można je również dezaktywować. Można zauważyć, że brak równowagi w aktywności kinazy tyrozynowej może prowadzić do nadmiernej stymulacji procesów związanych z czynnikiem wzrostu, co ostatecznie pozwala komórkom ciała na namnażanie się i odróżnicowanie (utrata komórkowego materiału genetycznego). To klasyczne procesy rozwoju guza.
Wadliwe mechanizmy regulacyjne kinaz tyrozynowych odgrywają również decydującą rolę w rozwoju cukrzycy (receptora insuliny), miażdżycy, nadciśnienia płucnego, niektórych postaci białaczki (zwłaszcza CML) czy niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP).

Dowiedz się wszystkiego na ten temat tutaj: Choroby nowotworowe.

Co to jest receptor kinazy tyrozynowej?

Receptor kinazy tyrozynowej jest receptorem błonowym, czyli receptorem zakotwiczonym w błonie komórkowej, strukturalnie jest to receptor z kompleksem transbłonowym. Oznacza to, że receptor przechodzi przez całą błonę komórkową, a także ma stronę zewnątrz- i wewnątrzkomórkową.
Specyficzny ligand wiąże się z receptorem po stronie zewnątrzkomórkowej, podjednostce alfa, podczas gdy centrum katalityczne receptora znajduje się po stronie wewnątrzkomórkowej, podjednostce β. Centrum katalityczne reprezentuje aktywny obszar enzymu, w którym zachodzą określone reakcje.
Jak już wspomniano powyżej, struktura receptora składa się zwykle z dwóch podjednostek białek (dimerów).

Na przykład w przypadku receptora insulinowego dwie podjednostki alfa wiążą ligand insuliny. Po związaniu liganda grupy fosforanowe (tzw. Fosforylacja) są związane z określonymi resztami tyrozyny (grupami hydroksylowymi). To wygenerowało aktywność kinazy tyrozynowej receptora. W dalszej części dalsze białka substratowe (np. Enzymy lub cytokiny) wewnątrz komórki mogą być aktywowane lub inaktywowane poprzez odnowioną fosforylację, wpływając w ten sposób na proliferację i różnicowanie komórek.

Co to jest inhibitor kinazy tyrozynowej?

Tak zwane inhibitory kinazy tyrozynowej (także: inhibitory kinazy tyrozynowej) to stosunkowo nowe leki, które można stosować do specyficznego leczenia wadliwej aktywności kinazy tyrozynowej. Są klasyfikowane jako środki chemioterapeutyczne i pochodzą z późnych lat 90-tych i wczesnych 2000-tych. Można je podzielić na różne pokolenia i stosuje się je w leczeniu chorób nowotworowych.

Funkcjonalnie określonym procesom można zapobiegać poprzez niezrównoważoną aktywność kinazy tyrozynowej. W zasadzie możliwe są tutaj cztery różne mechanizmy działania. Oprócz konkurowania z ATP, możliwe jest również wiązanie się z jednostką fosforylującą receptora, do substratu lub allosterycznie poza centrum aktywnym. Działanie inhibitorów kinazy tyrozynowej jest wyzwalane przez wiązanie się z receptorem EGF, a następnie hamowanie aktywności enzymatycznej kinaz tyrozynowych.

Jeśli chodzi o historię medyczną, odkrycie substancji czynnej imatinibu jako inhibitora kinazy tyrozynowej osiągnęło wyjątkową pozycję. Jest stosowany szczególnie w przewlekłej białaczce szpikowej (CML), gdzie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej, która jest patologicznie wytwarzana przez fuzję chromosomów (chromosom Philadelphia przez fuzję chromosomów 9 i 22).
W ostatnich latach opracowano kilka innych inhibitorów kinazy tyrozynowej. Obecnie istniejąca druga generacja zawiera około dziesięciu inhibitorów kinazy tyrozynowej.

Przeczytaj więcej na ten temat tutaj:

• Ukierunkowana chemioterapia inhibitorami kinazy tyrozynowej
• Przewlekła białaczka szpikowa.

W jakich wskazaniach są używane?

Inhibitory kinazy tyrozynowej są stosowane w przypadku różnych chorób nowotworowych. Imatynib jest stosowany w szczególności w przewlekłej białaczce szpikowej. Inne możliwe zastosowania to niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC), rak piersi i rak okrężnicy.

Ze względu na bardzo selektywny mechanizm ataku inhibitorów kinazy tyrozynowej są one zwykle lepiej tolerowane niż konwencjonalne środki chemioterapeutyczne. Niemniej jednak należy się tutaj szczegółowo spodziewać skutków ubocznych.

Dowiedz się więcej o: Rak płuc.